近期，匹茲堡大學(xué)Yang Liu教授團(tuán)隊在病人組織染色質(zhì)結(jié)構(gòu)超高分辨率顯微成像方面取得了重要進(jìn)展，團(tuán)隊設(shè)計了可直接用于病人組織DNA結(jié)構(gòu)超分辨成像的小分子探針叨襟，運用隨機(jī)光學(xué)重建顯微鏡（STORM）實現(xiàn)了對病人組織染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的簡單欠住、可靠并且快速的高分辨率成像割笙，對于研究染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在癌變過程中的作用有著重大意義响攘。 相關(guān)成果發(fā)表在權(quán)威期刊Science Advances郑趁，徐建全博士為文章第一作者齐饮。
01研究介紹（節(jié)選）
眾所周知纬凤，在微觀尺度上福贞，細(xì)胞核或者染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化是癌細(xì)胞最典型的特征之一，也是病理學(xué)家在光學(xué)顯微鏡下用來檢測癌癥或確定其表型的重要依據(jù)停士。然而目前的研究 還尚不清楚癌變過程中染色質(zhì)在分子尺度上的變化情況挖帘。
由于分辨率的限制及光學(xué)衍射極限的存在，傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡無法觀測到分子級別上染色質(zhì)的變化恋技。近年來高速發(fā)展的超分辨熒光顯微鏡技術(shù)打破了傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡對分辨率的限制拇舀，將分辨率提高到幾十甚至幾納米漱屁，極大的擴(kuò)展了我們在細(xì)胞和亞細(xì)胞水平上研究生物分子以及生物過程的能力。
在各種超分辨率顯微技術(shù)中株矩，隨機(jī)光學(xué)重建顯微鏡 (STORM) 工作原理相對簡單茧津，利用熒光分子的光轉(zhuǎn)換特性，可以獲得優(yōu)越的空間分辨率碱跃，因此得到了非常廣泛的應(yīng)用营鸽。把這項技術(shù)應(yīng)用于觀測癌變過程中細(xì)胞核的微觀結(jié)構(gòu)變化，從而研究癌癥的發(fā)病機(jī)制园湘，并提供更加準(zhǔn)確的癌癥檢測標(biāo)準(zhǔn)奴万，具有重要意義。
福爾馬林固定石蠟包埋組織（FFPE）是醫(yī)學(xué)上最常用的標(biāo)本单墓，而目前常規(guī)應(yīng)用于STORM成像的熒光分子無法用于石蠟包埋組織中染色質(zhì)的超分辨成像个荔，或者無法達(dá)到很高的分辨率，這極大的影響了該技術(shù)在這一領(lǐng)域的應(yīng)用返工。
匹茲堡大學(xué)Liu Yang研究團(tuán)隊將光轉(zhuǎn)換性質(zhì)優(yōu)越的Cyanine-5分子與DNA染色劑Hoechst耦聯(lián)（Hoechst-Cy5）易贿，可實現(xiàn)對FFPE組織中DNA的快速染色，并利用Cyanine-5的光轉(zhuǎn)換性質(zhì)進(jìn)行高分辨率的STORM成像嫡纠，從而實現(xiàn)對FFPE組織細(xì)胞中染色質(zhì)超微結(jié)構(gòu)的可視化烦租，并成功將此技術(shù)用于病人樣本的檢測。
通過對多組病人PPFE樣本的細(xì)胞核內(nèi)DNA的STORM超分辨成像货徙，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞在癌變過程中核內(nèi)染色質(zhì)會變得更加松散左权，核小體團(tuán)簇（nucleosome clusters）尺寸變小皮胡。而這種染色質(zhì)更為松散的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞的多項功能息息相關(guān)痴颊，例如細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過程與核纖層的結(jié)構(gòu)變化等。
研究人員利用雙色STORM成像發(fā)現(xiàn)屡贺，癌癥細(xì)胞中更松散的染色質(zhì)促進(jìn)了細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄活性蠢棱，表現(xiàn)為RNA聚合酶（RNAPII）團(tuán)簇的尺寸增大，并且與松散結(jié)構(gòu)的染色質(zhì)共定位程度增加甩栈。此外泻仙，癌變過程中，核膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化量没，核膜處的染色質(zhì)松散程度更為顯著玉转，并且核核纖層結(jié)構(gòu)遭到破壞。這種變化可能與lamina-associated domains (LADs) 在癌變過程中的功能有關(guān)殴蹄。
研究人員進(jìn)一步將此技術(shù)用于檢測林奇綜合癥（Lynch）的病人組織標(biāo)本究抓。實驗結(jié)果表明，與健康人相比兄哮，患有林奇綜合征的病人細(xì)胞具有更加松散的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)肚微，這可能預(yù)示著更高的患癌風(fēng)險气凫。這項發(fā)現(xiàn)可能對于癌癥的風(fēng)險評估與早期診斷有著重大的意義。
02超高分辨率顯微成像系統(tǒng)iSTORM預(yù)約試拍
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力顯智能現(xiàn)已發(fā)布的超高分辨率顯微成像系統(tǒng) iSTORM瞬芒，成功實現(xiàn)了光學(xué)顯微鏡對衍射極限的突破，使得在 20 nm的分辨率尺度上從事生物大分子的單分子定位與計數(shù)掸栋、亞細(xì)胞及超分子結(jié)構(gòu)解析始树、生物大分子生物動力學(xué)等的研究成為現(xiàn)實，從而給生命科學(xué)赋芥、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域帶來重大突破 绳宰。
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參考文獻(xiàn)：
Ultrastructural visualization of chromatin in cancer pathogenesis using a simple small-molecule fluorescent probe 淌喻，Jianquan Xu, Xuejiao Sun, Kwangho Kim, Rhonda M. Brand, Douglas Hartman, Hongqiang Ma, Randall E. Brand, Mingfeng Bai, Yang Liu僧家，Sci. Adv., 2022, DOI: 10.1126/sciadv.abm8293
